Депрессия и парадепрессивные расстройства - одни из наиболее частых последствий острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) [2-4]. Депрессия развивается в среднем у 30-40% пациентов, перенесших церебральный инсульт. У пациентов с постинсультной депрессией (ПД) чаще встречается снижение когнитивных функций и выше смертность [35].

Этиология и патогенез ПД остаются неясными [35]. Выделяют две основные группы потенциальных механизмов развития ПД - биологические и психологические [18].

Сторонники психологической гипотезы объясняют развитие депрессии действием стрессовых факторов, связанных с развитием церебрального инсульта.

Согласно биологической гипотезе, ПД возникает под влиянием ряда факторов. Предлагают, что она может быть обусловлена очаговым поражением головного мозга, в частности левой лобной доли и базальных ганглиев [35]. Однако не все исследователи согласны с такой точкой зрения [10]. Предпринимались попытки объяснить развитие ПД (как и других форм депрессии) эндокринными нарушениями, в частности дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и, как следствие, гиперкортизолемией [31]. Но роль гиперкортизолемии в развитии депрессии остается спорной. В первую очередь это связано с тем, что клинические испытания эффективности блокаторов синтеза кортизола и антагонистов глюкокортикоидных рецепторов в лечении депрессии не дали положительных результатов. Рассматриваются и нейротрансмиттерные нарушения, например снижение концентрации серотонина и норадреналина в головном мозге. При этом допускается генетическая предрасположенность, связанная с генотипом промотера гена транспортера серотонина [18]. К биологическим гипотезам относится и воспалительная, известная также как макрофагальная или цитокиновая теория развития депрессии [36]. В ее основе лежит наблюдение, что воспалительные заболевания обычно сопровождают поведенческие нарушения, во многом напоминающие клиническую картину депрессии [14, 15, 36]. В данном обзоре рассматривается патогенез ПД с точки зрения воспалительной теории развития депрессии.

В конце 1980-х годов, когда в клинической практике относительно широко стали использоваться синтетические аналоги цитокинов, было отмечено, что их введение сопровождается развитием поведенческих нарушений в виде общей слабости, нарушений внимания, сонливости, снижения аппетита и двигательной активности. Подобные нарушения, как известно, наблюдаются при воспалительных (ревматические, инфекционные), а также онкологических заболеваниях. Гипотеза о связи между воспалением и развитием поведенческих нарушений нашла подтверждение и в экспериментальных работах на животных. Так, введение мощного провоспалительного агента липополисахарида (ЛПС) вызывает у животных комплекс поведенческих нарушений, сходных с таковыми, развивающимися у пациентов, находящихся на лечении синтетическими цитокинами [14, 15].

Для обозначения синдрома поведенческих нарушений при системном воспалении был предложен термин «болезненное поведение» («sickness behavior») [14]. Физио­логический смысл болезненного поведения заключается в ускорении выздоровления за счет уменьшения потребления энергии на время болезни вследствие снижения общей активности [14].

Считают [22], что в основе феномена болезненного поведения лежит патологическое действие избыточного количества провоспалительных цитокинов на головной мозг. У животных болезненное поведение развивается при введении провоспалительного цитокина - интерлейкина-1 (ИЛ-1) как в периферические ткани (например, интраперитонеально), так и интравентрикулярно в мозг [22]. Поведенческие эффекты цитокинов в этом случае реализуются, по-видимому, на уровне головного мозга, так как при интравентрикулярном введении для развития болезненного поведения достаточно дозы ИЛ-1 в 100-1000 раз меньше, чем при интраперитонеальном [23]. Противоспалительные цитокины при введении интравентрикулярно или в периферические ткани могут предотвратить развитие болезненного поведения за счет снижения продукции провоспалительных цитокинов и блокады рецепторов, через которые провоспалительные цитокины реализуют свои поведенческие эффекты [6].

Определенную роль в развитии болезненного поведения играет блуждающий нерв за счет способности активировать свою функцию под действием эндогенных провоспалительных агентов, в частности вырабатывающихся в гиппокампе и гипоталамусе. С этими представлениями согласуются данные, полученные при субдиафрагмальной ваготомии, которая предотвращает развитие болезненного поведения при введении ЛПС или ИЛ-1 интраперитонеально [7].

Предполагают, что эффекты цитокинов на уровне головного мозга могут развиваться посредством нескольких механизмов, в частности индукции экстрагипоталамического синтеза кортикотропин-релизинг-фактора, развития резистентности к глюкокортикоидам, активации фермента индоламин-2,3-деоксигеназа, участвующего в разрушении триптофана - предшественника серотонина, повышенного синтеза белка - транспортера серотонина [30].

Выше уже говорилось, что болезненное поведение во многом напоминает депрессию [9]. Депрессия развивается не у всех пациентов с явлениями болезненного поведения. По-видимому, должны быть и дополнительные факторы риска. Так, было отмечено [8, 9], что у находящихся на иммунотерапии пациентов имеют значение предшествующее нарушение настроения, расстройства сна, отсутствие поддержки со стороны близких.

Важными являются наблюдения о том, что депрессия возникает не одновременно, а через определенное время после развития болезненного поведения. По экспериментальным данным, блокада синтеза цитокинов миноциклином до введения ЛПС предотвращает развитие признаков как болезненного, так депрессивного поведения у животных, в то время как блокада индоламин-2,3-деоксигеназы до введения ЛПС предотвращала развитие депрессии, но не болезненного поведения. Таким образом, с патофизиологической точки зрения, депрессия может рассматриваться как одно из осложнений болезненного поведения, которое, наиболее вероятно, связано с избыточной активацией индоламин-2,3-деоксигеназы и переключением метаболизма триптофана с синтеза серотонина на нейротоксичный кинуренин [15].

Роль воспалительных механизмов в патогенезе депрессии подтверждается следующими данными: 1) у ⅓ пациентов с депрессией отмечается повышение уровня маркеров воспаления в крови даже при отсутствии других патологических процессов; 2) воспалительные заболевания часто сопровождаются депрессией, например около 50% пациентов с рассеянным склерозом испытывают симптомы депрессии в течение жизни, что в 3 раза выше, чем в среднем по популяции [19]; 3) лечение синтетическими аналогами цитокинов повышает риск развития депрессии [25].

Результаты исследований уровня цитокинов в крови больных с депрессией оказались довольно противоречивыми. Однако, метаанализ 24 работ [16] показал, что у больных с депрессией уровень ФНО-α (сравнивали 438 пациентов с депрессией и 350 - без нее) и ИЛ-6 (492 и 400 соответственно) были достоверно выше (p<0,00001), чем у пациентов в контрольной группе. Антидепрессанты, по данным экспериментальных исследований, снижают уровень ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α и интерферона-γ [29], а также уменьшают апоптоз в области гиппокампа, височной коры и зубчатой извилины [27].

Нарушения иммунитета могут быть не только причиной, но следствием депрессии. У пациентов с депрессией часто наблюдаются такие нарушения иммунитета, как изменение Т-клеточного ответа на вирусные инфекции, снижение уровня пролиферации лимфоцитов и т.д. В развитии данных нарушений принимают участие как биологические (повышенный уровень синтеза кортикотропин-рилизинг-фактора, гиперактивация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, повышение тонуса симпатической нервной системы), так и социально-демографические и клинические (возраст, пол, нарушения сна, снижение физической активности, масса тела, курение, употребление алкоголя, социально-экономический статус) факторы [20].

Воспаление играет важную роль в патогенезе церебральной ишемии. Гипоксия/ишемия запускают синтез таких транскрипционных факторов, как NF-κB, индуцируемый при гипоксии фактор-1 (HIF-1), интерфероновый регуляторный фактор-1 и фактор STAT3, которые в свою очередь принимают участие в регуляции экспрессии генов ряда провоспалительных цитокинов. Синтез цитокинов начинается уже через 2 ч после развития ишемии. Первые воспалительные изменения развиваются вследствие активации резидентных иммунных клеток ЦНС - микроглии. Далее начинается инфильтрация нервной ткани воспалительными клетками из кровяного русла. Ишемия/гипоксия запускают синтез адгезивных молекул - ICAM-1 (молекула клеточной адгезии I типа), Р- и Е-селектинов, способствующих этому процессу. Через 24-48 ч в очаге ишемии появляются нейтрофилы, позже - моно- и лимфоциты. Лимфоциты начинают продуцировать хемокины, которые усиливают воспалительную реакцию. К 5-7-му дню основными иммунными клетками в ишемическом очаге становятся макрофаги, их основная роль - фагоцитоз погибших клеток [13, 28].

Воспаление играет двоякую роль в патогенезе церебральной ишемии. С одной стороны, воспалительная реакция может вызывать гибель астроцитов и усугублять апоптоз нейронов. В экспериментальных работах было продемонстрировано, что искусственный иммунодефицит (нейтропения, введение стероидов, блокада адгезивных молекул и пр.) уменьшает выраженность ишемического поражения нервной ткани. С другой стороны, воспаление играет важную роль в репаративных процессах в очаге ишемии [13, 28].

Асептическое воспаление может рассматриваться как один из механизмов развития ПД [34]. Повышенный уровень провоспалительных цитокинов в крови у больных после инсульта может нарушать метаболизм серотонина в ЦНС, переключая метаболизм триптофана на кинуренин [32]. Однако роль воспаления в развитии ПД, вероятно, не ограничивается лишь нарушением синтеза нейромедиаторов. Провоспалительные цитокины могут вызывать апоптоз в лимбической области, поражение которой вызывает аффективные расстройства. Апоптоз происходит вследствие нарушения метаболизма кальция, глутаминовой эксайтотоксичности, нарушения свободнорадикального окисления и развития ацидоза. Все эти процессы в той или иной степени связаны с асептическим воспалением в очаге ишемии/геморрагии [34].

Эксайтотоксичность глутамата вызывает апоптоз за счет длительного и чрезмерного возбуждения NMDA- и AMPA-рецепторов нейронов глутамином, который высвобождается из ишемизированных клеток [1]. Провоспалительные цитокины (ИЛ-1 и ФНО-α) уменьшают экспрессию и активность транспортеров глутамата, что в свою очередь способствует его накоплению во внеклеточной среде и повышению его эйксатоксичности [5, 26, 34].

Важную роль провоспалительные цитокины играют в развитии окислительного стресса. В свою очередь, нарушение свободнорадикального окисления является еще одним фактором, который потенциально может вызывать апоптоз в структурах лимбической области головного мозга и как следствие - депрессию [11, 34].

Метаболический ацидоз в очаге ишемии развивается вследствие нехватки энергии в виде АТФ и переключения с аэробного на анаэробный метаболизм, что приводит к накоплению ионов водорода и лактата и как следствие - гидрохлоридному и лактат-ацидозу. Первый обладает провоспалительными, в то время как второй - противовоспалительными нейропротекторными свойствами. Метаболический ацидоз также является третьим фактором, вызывающим апоптоз в очаге ишемии [17].

Возможная роль воспаления в патогенезе ПД подтверждается результатами работы T. Craft и A. De Vries [12], которые показали, что интравентрикулярное введение антагониста рецепторов ИЛ-1 предотвращало развитие ангедонии, важнейшего симптома депрессии, у крыс после экспериментального инсульта вследствие временной окклюзии средней мозговой артерии.

На сегодняшний день роль воспалительных механизмов в развитии ПД изучалась лишь в нескольких клинических работах. I. Jimenez и соавт. [21] исследовали маркеры воспаления - уровень ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-6, ICAM-1 и С-реактивного белка у больных после первого ишемического инсульта на момент выписки из стационара и через 1 мес и не установили связи между ними и развитием ПД. H. Ormstad и соавт. [33] исследовали связь между уровнем С-реактивного белка и ряда цитокинов (ИЛ-1β, 2, 4, 6, 8, 9, 10, 12, 18, ФНОα, ИНФγ, онкоген, связанный с ростом, и антагонист рецепторов ИЛ-1) в крови пациентов в остром периоде инсульта и развитием депрессии через 6, 12, 18 мес и также получили отрицательный результат.

В то же время L. Yang и соавт. [38] установили, что повышенный уровень ИЛ-18 в 1-е сутки после развития инсульта может иметь прогностическое значение в отношении развития депрессии как в остром периоде инсульта, так и через 6 мес, J. Su и соавт. [37] показали, что уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-α, интерферон-γ, а также соотношения ИЛ6/ИЛ10 и ФНОα/ИЛ-10 были повышены в крови пациентов с ПД по сравнению с пациентами, перенесшими церебральный инсульт, но не страдавшими депрессией. J. Kim и соавт. [24] провели молекулярно-генетическое исследование, в котором генотипировали аллели про- (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα) и противовоспалительных (ИЛ-4 и ИЛ-10) цитокинов. Полученные ими результаты показали наличие связи между аллелями противовоспалительных цитокинов и развитием ПД.

Таким образом, несмотря на некоторую противоречивость полученных результатов, большинство приведенных работ подтверждает гипотезу о возможности роли воспаления в развитии патогенных депрессивных расстройств и ПД в частности.

В одних случаях воспаление, вероятно, является ведущим этиологическим фактором (например, при депрессии, связанной с приемом синтетических цитокинов), а в других - лишь предрасполагающим фактором или фактором, утяжеляющим течение депрессии, как, вероятно, в случае с ПД. Более точная оценка места воспаления в патогенезе депрессивных расстройств после инсульта может позволить выявить новые биомаркеры ПД и, возможно, разработать новые подходы к ее лечению.